目录

一、肿瘤、癌症与肺癌

（一）恶性肿瘤就是癌症

（二）癌症成因与细胞不断分裂中基因突变有关

（三）癌症的治疗方式

（四）小分子靶向治疗药物

二、肺癌及CSCO指南中主要治疗方法

（一）肺癌是中国和世界发病率最高的癌种

（二）小细胞肺癌和非小细胞肺癌

（三）肺癌的分期

（四）IV期肺癌的治疗

（五）IV期肺癌的化疗

（六）抗血管生成药物治疗

（七）小分子靶向治疗

（八）免疫治疗

(九)外科治疗

(十)放射治疗

(十一)支持和姑息治疗

三、肺癌主要特殊转移部位的治疗

（一）脑转移的治疗

（二）骨转移的治疗

四、IV肺癌生活质量的影响

（一）疼痛

（二）呼吸困难

（三）深静脉血栓

五、相关总结

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        A股市场上，天枢玉衡一直追踪分析主营抗癌仿制药并推出治疗食管癌阿帕替尼（艾坦）、治疗乳腺癌的毗咯替尼（艾瑞妮）创新药的恒瑞医药（600276.SH），主营非小细胞肺癌第一代EGFR-TKI（表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂）埃克替尼（凯美纳）的贝达药业（300558.SZ），以及正在申请上市第三代EGFR-TKI抑制剂优美替尼的科创板上市公司艾力斯（688578.SH），针对VEGFR，正大天晴的安罗替尼联和化疗作为一线维持疗法，ORR达68.7%，安罗替尼多项联用药临床研究也展现出突出的疗效；针对ALK，复星医药的复瑞替尼在晚期ALK阳性NSCLC患者中显示出良好的安全性和较高的缓解率。

    此外，生产中晚期化疗药物注射用盐酸吉西他滨的哈尔滨誉衡药业（002437.SZ）等也涉及抗癌药物，港股市场上也上市了一批处于不同临床研究阶段的抗癌药物研发企业。

     近日中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2020年版）》的内容进行更新，制定了《IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》，全文发表在《中华肿瘤杂志》2021年第1期上。

     为此，天枢玉衡根据对恒瑞医药、贝达药业与艾力斯的追踪研究，学习了IV期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）的相关知识，形成了以下关于肺癌及其主要治疗方法的学习笔记。

肿瘤、癌症与肺癌

   

      肿瘤是指机体在各种致瘤因子的作用下，身体中的局部组织细胞因基因突变而失去控制，发生无限制的变异细胞生长而形成的新生物，一般表现为肿块。

（一）恶性肿瘤就是癌症

       肿瘤分为良性和恶性两大类，良性肿瘤生长缓慢，对人体影响小；恶性肿瘤一般称为癌症，具有增长迅速且向周围组织浸润侵袭及向其他组织转移性等特征。

癌症患者最终会因为癌细胞病灶转移到人体多个部位引发多器官功能衰竭而致人死亡，是目前人类面临的最大的医疗卫生问题，也是最恶性的人类疾病。

表1：肿瘤分类及其特征、治疗方法与弊端及影响与危害

资料来源：作者整理。

    

     癌症具有死亡率高、预后差、治疗费用昂贵的特点，癌症患者通常要承受生存期倒计时这样的巨大的精神压力，以及癌细胞引发的生理痛苦和治疗过程的各种痛苦，尤其是晚期转移到骨髓等后将会产生高达7-9级的癌痛令人难以接受甚至无法用止疼药物控制；癌症是目前最急需解决的人类医疗卫生问题之一。

（二）癌症成因与细胞不断分裂中基因突变有关

    大量严肃的学术研究表明：人体细胞更新，受基因控制，新的细胞正常情况下与它替换的、凋亡的细胞是一致；少许变异的细胞也会被免疫清除；但因老龄化和长期外界非正常刺激加速细胞分裂都可能引发基因变异且脱离免疫控制，是引发癌症的因素。

以下是一些癌症领域的重要研究观点：

   1. 细胞长期分裂中出现基因变异是不可避免的，因此癌症本质上是一种老年病，导致癌症发病率随着年龄增长而显著增加；

   2. 不良生活方式如长期吸烟、高粉尘环境工作、大气污染严重等导致肺细胞受损加速分裂中基因变异引发肺癌，特别是长期吸烟男性易发肺鳞癌；

   3. 亚洲家庭妇女长期做饭吸入大量油烟，容易导致肺细胞受损加速分裂而基因变异引发肺腺癌；

   4. 刺激性食物摄入过多，造成有害物质摄入后在血液中积累过多，淋巴细胞长期受损加速分裂中基因变异导致淋巴癌和胰腺癌；

   5. 肺结核患者治愈后因肺细胞长期受损加速分裂中基因变异导致晚年容易发生肺癌；

   6. 经常吃过多肉类和高蛋白食物导致肠道细胞长期受损加速分裂中基因变异导致直肠癌；

   7. 肝炎和经常大量饮酒容易导致肝细胞长期受损加速分裂中基因变异导致肝癌；HBV病毒携带的乙肝患者几乎晚年都是肝硬化和肝癌；

   8. 经常饮用过烫的汤汁、开水和吞咽高温食物容易导致食道细胞长期受损加速分裂中基因变异产生食道癌；

   9. 幽门杆菌感染形成慢性胃炎容易导致胃粘膜细胞长期受损加速分裂中基因变异引发胃癌；

   10. 经常吃腌制食品、发霉变质食品中富含的致癌物质导致胃粘膜细胞长期受损加速分裂中基因变异引发胃癌；

   11. 长期紫外线照射或放射性刺激导致皮肤细胞长期受损加速分裂中基因变异引发皮肤癌；

   12. 人类乳突病毒HPV长期感染宫颈组织细胞受损加速分裂中基因变异诱发宫颈癌；

   13. 家族有癌症患者的人，其基因突变患癌的几率更高；

   14. 经常染发、加工石棉等长期接触致癌物质，造成细胞长期受损加速分裂中基因变异引发癌症；

   15. 心理状态和情绪因素通过影响循环系统和代谢间接免疫系统的工作，也影响到癌症患者的病情演变；

   16. 早期癌症可以通过手术切除，因此定期筛查（低剂量螺旋CT筛查肺癌、肠镜筛查肠癌等）、及早发现是预防和治疗癌症的关键，尤其对于患癌的高危人群而言这是黄金法则。

   受生活方式、环境的变化及工作压力的增大等各种客观因素的影响，全球癌症的发病人数从2014年至今一直稳步提高，到2018年，全球新发人数为1,807.9万人，预计到2023年，全球癌症新发人数将达到2,044.2万人，2018年至2023年复合年增长率预计为2.5%。

图1：世界、美国和中国癌症发病率前十名的癌症种类及病例数（2018年）

数据来源：Frostsullivan。

    美国2018年癌症新发人数为173.5万人，2014年至2018年的年复合增长率为1.0%，预计2023年美国将有179.7万名新发癌症患者。

    中国新发癌症病例增长率在过去5年中超过了全球和美国同期水平，预计在未来5年，随着人均寿命延长和人口老龄化进程，中国的癌症新发人数仍将高速增加。在2018年中国新发癌症患者人数达到了428.5万人，2014年至2018年的复合年增长率为2.8%，预计2023年中国将会有486.5万名新发癌症患者。

    根据Frostsullivan对中国和美国的相关调查，美国的癌症患者总体5年生存率（67.1%）比中国（40.5%）高26.6%。造成此差别的原因有美国医疗系统对患者有更为科学的癌症初筛和早期干预，以及对包括靶向药在内的先进药品和医疗技术的广泛使用。

（三）癌症的治疗方式

   随着技术的发展，目前癌症的治疗方法分为五大类：手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫疗法。

图2：癌症治疗方式的发展历程

资料来源：Frostsullivan咨询。

1.手术治疗适合处于癌症早期的患者

   手术作为最初的癌症治疗模式，适用于一部分恶性实体瘤，可以提高癌症患者的生活质量，然而却无法应用于白血病或已经扩散的晚期癌症。早期筛查提前发现癌症早期情况，是能够选用手术治疗和提高手术治疗效果的关键。但是对于肺癌，通常有症状才发现时已经处于扩散后的晚期，所以手术通常不适用。

2.放疗及化疗的治疗作用有限但副作用很大

    随后，放射性治疗以及化学药物治疗带来癌症疗法的第一次变革，两种方法可以单独使用或者联合使用，为更多的癌症患者带来了可及的疗法。

    目前化疗主要采用含卡铂顺铂等铂类药物联合紫杉醇、培美曲塞二钠等抗代谢化学药物，大量阻止和破坏癌细胞繁殖扩散，但是对人体正常细胞的伤害也是同样的；因此化疗受到人体耐受程度的制约，而且化疗不一定能够持续阻止癌细胞繁殖和扩散。

    而放疗主要采用局部实施放射性集中辐射，有针对性的毁伤癌细胞并阻止或抑制其繁殖扩散，但一些癌细胞如肺腺癌对放射性照射并不敏感，也就是放疗对这些癌细胞无效；而且人体正常细胞对放疗破坏的耐受程度也是有限的，放疗的剂量和强度不能超过人体的耐受程度。

    放疗和化疗还会影响癌细胞附近的正常细胞，往往伴随着不可避免的副作用，放疗和化疗不可避免的导致正常细胞受损而脱发、肥胖，血液中白细胞急剧减少，人体免疫系统和其他组织功能受损。很多癌症患者身体根本无法承受过多次数的化疗和放疗，而且癌症晚期很多情况下放疗或者化疗根本阻止不了癌细胞的生长和扩散。

3.靶向治疗效果好但耐药性导致有效期短

    靶向治疗仅作用于和肿瘤生长相关的靶点，一般采用针对性的化学抑制剂从癌细胞生长机制上抑制癌细胞生长并促使其凋亡以降低危害，因此不会伤害正常细胞或损伤很小，具有针对性强、特异性高、副作用小等优点。但是通常会在使用一定期限后，由于癌细胞进一步发生基因突变而使得抑制剂失效，从而产生耐药性，导致靶向药物失效。

    因此，靶向治疗药物的关键是找准基因突变的靶点，开发出有针对性抑制癌细胞生长的关键性抑制剂，然后随着新的基因突变而继续开发抑制剂抑制癌细胞生长。

    例如，肺癌中约85%是非小细胞肺癌（NSCLC），而NSCLC中有40%-50%是表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）发生

4.免疫疗法昂贵但效果不确定

    免疫疗法可分为非特异性治疗和肿瘤抗原特异性治疗两大类：其中

   （1）非特异性免疫治疗主要通过增强机体自身的免疫系统来攻击癌细胞，治疗方法主要为细胞因子刺激治疗和免疫检查点单抗治疗；

   （2）肿瘤抗原特异性免疫治疗则是通过分离有效的免疫活性细胞，在体外进行扩增和功能筛选，再回输给患者，增加了免疫细胞的数量，增强了免疫细胞的特异性，治疗方法包括肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗（如CAR-T）。

    免疫疗法多数属于个体化治疗，效果因人而异，具有很强的不确定性。

   表2：5种癌症治疗方法的优劣势对比

资料来源：Frostsullivan。

    可以肯定的是，除了一些癌症早期患者可以通过手术治疗后长期不复发外，多数癌症选择适当的治疗方式无非是延长生存期而一般无法根治。

所以，治疗癌症在现阶段主要目的是延长发病后的生存期和提高生存期的生活质量，而非根治癌症。这是悲催但是无奈的现实。

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（四）小分子靶向治疗药物

     靶向治疗药物能够抑制癌症特定基因、蛋白质、或有助于癌症生长或生存的微环境等，从而抑制或阻断肿瘤进展。

    癌症的靶向治疗通常分为两种，抗体类药物以及分子靶向药物。分子靶向药物可以简单分类为大分子药物和小分子药物，其中大分子药物一般为分子量较大的蛋白质，特异性强，一般为细胞外作用；而小分子药物分子量较小，药物可以进入细胞内部作用，药物稳定性强于大分子药物。

    2018年，全球小分子靶向药市场规模达到了428.4亿美元。预计到2023年，该市场规模将达到774.7亿美元，2018年至2023全球小分子靶向药物市场复合年增长率预计为12.6%；预计到2030年，全球小分子靶向药物市场将达到1,417.4亿美元，2023年至2030年全球小分子靶向药物市场复合年增长率预计为9.0%。

    其中小分子靶向药物是通过化学合成、以肿瘤细胞的特异性突变基因作为靶点的药物。与传统抗癌化疗药物相比，小分子靶向药特异性更高。化疗药物由于系统毒性较大，通常会在作用于癌细胞的同时，杀死其它人体健康细胞；而小分子靶向药物可以特异性针对癌细胞，从而减少对其它健康细胞的影响。因此，小分子靶向药物较传统化疗药物安全性更高、副作用更少。

    2002年，首个小分子靶向抗癌药伊马替尼在中国上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，在疗效、克服耐药性、降低副作用等方面的表现持续升级。作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。在现已知的众多靶点中，已有很多靶点被开发成为重要的抗肿瘤治疗药物，同时仍有许多靶点需要更加深入的研究和开发。

表3：各癌种（不含肺癌）的主要小分子靶向药概览

资料来源：NMPA，艾力斯公司官网，Frostsullivan（截至2020年8月14日）

    

     受到医保逐渐扩大覆盖至小分子靶向药、居民支付能力增强、市场教育加深，以及越来越多的创新型小分子靶向药在中国获批等有利因素驱动，小分子靶向药市场在未来将会快速发展。

    预计到2023年中国小分子靶向药市场将达到273.6亿元，2018年至2023年中国小分子靶向药市场的复合年增长率预计为18.4%。预计到2030年中国小分子靶向药市场将达到666.3亿元，2023年至2030年中国小分子靶向药市场的复合年增长率预计为13.6%。

肺癌及CSCO指南中主要治疗方法

（一）肺癌是中国和世界发病率最高的癌种

    中国癌症发病率前10位的分别是肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、乳腺癌、食道癌、头颈癌、宫颈癌、脑/神经癌和胰腺癌。

表4：近年来中国发病人数居前的癌症病例数及预计(单位：万人）

资料来源：Frostsullivan。

   在世界范围内，肺癌是发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤，多数病人确诊时已属晚期，预后常不佳。

（二）小细胞肺癌和非小细胞肺癌

   根据病理组织形态学的特征，肺癌可分类为非小细胞肺癌（SCLC）和小细胞肺癌（NSCLC）。

   小细胞肺癌的癌细胞为体积小的，高度未分化的纺锤形细胞，恶性程度高，治疗预后较差，约占所有肺癌中的15%。

   非小细胞肺癌是相对于小细胞肺癌的概念，可以细分为肺腺癌、肺鳞癌和大细胞癌及其他。由于这三类癌细胞的生长方式，以及临床所采取的治疗方式非常相似，故而在临床分类中被统一归入非小细胞肺癌。非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型，发病率约占肺癌总数的85%左右。

表5：肺癌及其分类与占比

资料来源：艾力斯招股书。

   

  以下是券商研究报告中提出的非小细胞肺癌的治疗和用药指南。

图 3：非小细胞肺癌的用药指南

资料来源：卫健委、申万宏源和头豹研究院。

  

     从占比看非小细胞肺癌是主要的肺癌种类。全球非小细胞肺癌的新发病例数从2014年的159.3万增加到2018年的178.0万，2014年至2018年复合年增长率为2.8%；预计2023年，全球非小细胞肺癌的新发病例数将达到204.4万，2018年到2023年复合年增长率预计为2.8%。预计2030年，全球非小细胞肺癌的新发病例数将达到245.9万，2023年到2030年复合年增长率预计为2.7%。

    中国非小细胞肺癌患者的新发病例数从2014年的64.7万增加到2018年的73.7万，2014年至2018年复合年增长率为3.3%。受吸烟和空气污染增加等风险因素的影响，预计中国非小细胞肺癌的新发病例将继续增加，预计到2023年，中国非小细胞肺癌的新发病例将达到85.9万人，2018年到2023年复合年增长率预计为3.1%。预计到2030年，中国非小细胞肺癌的新发病例将达到104.2万人，2023年至2030年复合年增长率预计为2.8%。

（三）肺癌的分期

   根据《中国临床肿瘤协会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2021版）》，对肺癌进行治疗时，目前采用的标准疗法为基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗。

    在病理类型上明确是非小细胞肺癌之后，分期的含义即指根据肿瘤的大小、肺癌在淋巴结转移的情况、肺癌在其他组织的转移情况等，将非小细胞肺癌分为I、II、III、IV期。

其中：

I期：癌症只存在于肺内；

II期：癌症已经扩散到邻近的淋巴结；

III期：癌症已经扩散到邻近的组织，例如扩散到胸腔；

IV期：癌症已经扩散到身体的其它部位，例如扩散到肝脏和骨骼。

     其中I、II期为早期，III、IV期都可以认为是肺癌晚期。在中国，约有68%的新发病人为晚期病人。

    早期肺癌的病灶直径小、尚未或较少发生转移，患者可以通过手术切除，提高生存率，达到较好的治疗效果。

    晚期的肺癌病灶直径大，已经较多转移而无法手术切除，针对不可手术切除的晚期患者，因癌细胞对放疗不敏感，一线疗法多用化疗。在过去较长一段时间里，对于晚期非小细胞肺癌，临床只能只用含铂类药物的化疗进行治疗。化疗虽然一定程度上增加了患者总生存期（OS），但其最高也只能达到20%的反应率和8-10个月的中位总生存期mOS。

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（四）IV期肺癌的治疗

    根据《中国临床肿瘤协会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2021版）》，原发性肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，2015年中国肺癌新发病例约78.7万例，死亡病例约63.1万例。由于侵袭性高，且缺乏有效的早期发现手段，导致中国大部分肺癌患者就诊时已是Ⅳ期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果数据库显示，在初诊时约57%的肺癌患者已经发生了远处转移。

    Ⅳ期肺癌患者的临床表现可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。

    因此，Ⅳ期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来肺癌治疗领域研究进展最多的部分。和其他癌症类似，肺癌的主要治疗方法主要也是化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。

（五）IV期肺癌的化疗

1.一线化疗

    在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案的总生存时间(overallsurvival,OS)明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞NSCLC患者的治疗。

    紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。Ⅲ期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两个方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄>70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案比较，紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著延长了OS[16]。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇(白蛋白结合型)与卡铂联合应用于晚期NSCLC，但目前NMPA尚未批准该药应用于晚期NSCLC。

表6：CSCO原发性肺癌诊疗指南（2021版）推荐的IV期肺癌一线化疗方案

资料来源：《中国临床肿瘤协会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南（2021版）》。

注：AUC:药时曲线下面积；a药物剂量为国外应用剂量，具体药物剂量和用药时间经治医师应根据患者体质及药物不良反应进行调整

   

     化疗是治疗Ⅳ期肺癌的基石，但疗效不佳。

2.维持治疗：

    对一线化疗达到疾病控制[完全缓解(completeremission,CR)＋部分缓解＋稳定]的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞(非鳞癌)、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌)。培美曲塞用于Ⅳ期非鳞NSCLC换药维持治疗的研究结果显示，一线含铂两药方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长无进展生存时间(progression-freesurvival,PFS)和OS，Ⅳ期非鳞NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS[17]。

3.二线和(或)三线化疗：

     二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。

    近年来以细胞程序性死亡受体1(programmedcelldeath1,PD-1)和程序性死亡受体配体1(programmedcelldeath-ligand1,PD-L1)为靶点的免疫检查点抑制剂开辟了肺癌的免疫治疗，取得了令人瞩目的成果。

    Ⅳ期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗原则，根据患者的病理类型、分子遗传学特征和机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展速度、提高生活质量。

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（六）抗血管生成药物治疗

    证据显示新生血管生成在多种实体瘤的生长、增殖和转移中发挥关键作用。而抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化同时抑制肿瘤新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长。当前 NSCLC 的抗血管生成治疗药物主要包括三类：靶向 VEGFR-血管内皮生长因子受体的单分子单克隆抗体（贝伐珠单抗）、靶点包括 VEGFR 的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（安罗替尼）、重组人血管内皮抑制素（恩度）。抗血管生成药物单用疗效有限，联合化疗、靶向治疗或免疫治疗可更好地发挥其抗肿瘤作用。

1. 重组人血管内皮抑素：

     Ⅲ期临床试验结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合重组人血管内皮抑素，能显著提高晚期NSCLC患者的有效率，延长中位至疾病进展时间，两组患者之间的不良反应无显著差异[19]。2006年7月24日CFDA批准重组人血管内皮抑素联合长春瑞滨和顺铂用于晚期NSCLC患者的治疗。

2. 贝伐珠单抗(Bevacizumab)：

    ECOG4599研究和BEYOND研究结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC的PFS和OS[20,21]。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗治疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持能明显延长患者的PFS[22]。2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2018年10月29日，基于国内多项贝伐珠单抗联合化疗用于晚期非鳞NSCLC患者的回顾性真实世界研究结果[23,24]，NMPA批准贝伐珠单抗与铂类为基础的联合化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞NSCLC患者的一线治疗。两款国产贝伐珠单抗生物类似药和贝伐珠单抗参照药物，分别联合紫杉醇和卡铂治疗晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期临床研究结果均显示相似性成立[25,26]。2019年12月10日和2020年6月19日，NMPA分别批准了上述两款贝伐珠单抗生物类似药上市。

3. 安罗替尼：

    ALTER0303研究结果显示，对于晚期NSCLC三线及以上治疗，与安慰剂组相比，安罗替尼组的PFS和OS显著延长[27]。2018年5月9日，CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLC，ALTER1202研究结果显示，与安慰剂相比，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS[28]。2019年9月3日，NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。

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（七）小分子靶向治疗

    病理诊断是肺癌诊断的金标准，基于遗传特征的分子分型使Ⅳ期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代，2015年世界卫生组织(WHO)发表了新的肺肿瘤组织学分类。与2004年版分类相比，其中一项最主要的变化就是在Ⅳ期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。

    2002年，首个小分子靶向抗癌药伊马替尼在中国上市，开启了小分子靶向抗癌药的黄金时代，随后平均每年有1-2个小分子靶向药上市，在疗效、克服耐药性、降低副作用等方面的表现持续升级。作用靶点也从Bcr-Abl扩展到EGFR、ALK、VEGFR及多靶点作用。在现已知的众多靶点中，已有很多靶点被开发成为重要的抗肿瘤治疗药物，同时仍有许多靶点需要更加深入的研究和开发。

    非小细胞肺癌常见的驱动基因包括EGFR、KRAS、c-MET、HER2基因突变和ALK/ROS1、RET基因重排。其中EGFR是发现最早、研究最深入的一个靶点，在非小细胞肺癌患者突变类型中突变率也最高，全球的平均突变率约为35%，在中国达到40%；其次是KRAS基因突变约占15%~20%，ALK/ROS1重排约占5%以上；c-MET基因突变约占4.5%~4.8%；HER2突变约占4%；RET基因重排约占1%~2%。

图 4：非小细胞肺癌的基因突变发病率

资料来源：头豹研究院和山西证券。

    在2000年之前，非小细胞肺癌的治疗方案以化疗为主，直至2003年第一代EGFR-TKI吉非替尼（易瑞沙）的获批，极大改变了对EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌的治疗手段，非小细胞肺癌从此开始由化疗向靶向治疗转变。之后，在IPASS临床试验首次证明吉非替尼在EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌的治疗中疗效优于含铂双药化疗方案后，第一代EGFR-TKI随即成为了EGFR基因突变阳性的非小细胞肺癌的标准一线治疗方案。

    2015年，在第三代EGFR-TKI奥希替尼获批上市后，随即成为一代EGFR-TKI治疗产生EGFRT790M阳性耐药突变后的首选二线治疗药物。随后，在2018年，基于FLAURA临床试验的结果表明，奥希替尼在与第一代EGFR-TKI的头对头竞争中体现出显著的OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）优势，可以降低非小细胞肺癌患者54%的疾病进展或死亡风险，优异的疗效使得奥希替尼在非小细胞肺癌的治疗中也成功获批成为一线治疗用药，并获得美国NCCN指南在EGFR突变晚期非小细胞肺癌一线治疗的首选推荐。

1．EGFR-TKIs

    EGFR是表皮生长因子受体（HER)家族成员之一，主要由胞外区、跨膜区以及胞内区酪氨酸酶三部分构成，其与胞外的表皮生长因子（EGF）结合时会形成二聚体结构从而激活下游的信号通路。

    EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤的发生与进展受体与配体结合，与EGF、TGFα等配体结合，受体活化后形成二聚体，胞内区酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活。持续活化的      EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信号通路包括Ras-MAPK（促进基因转录、细胞分裂和细胞周期进程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（细胞增殖和延长细胞生存）、PLCγ/PKC（细胞分化、凋亡等）等 。

EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合， 从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制。

    EGFR基因是目前肺癌研究最充分的分子靶点。EGFR基因敏感突变(19外显子缺失和21外显子L858R点突变)在白种人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23%。PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变(包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型)发生率为51.4%，其中单纯敏感突变(18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变)发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变(20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变)或耐药突变和敏感突变共存。

     中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示，20%的患者存在多重EGFR基因突变，14%的患者伴有EGFRT790M基因突变。

表 7:国内外已上市EGFR-TKI概览

资料来源：兴业证券。

表 8：MCCN中EGFR阳性用药指南

资料来源：兴业证券、MCCN。

    NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前进行病理分型检测和分子检测，以确定具体NSCLC的病理类型（鳞癌or非鳞癌）与基因突变类型。

（1）一线治疗：

    IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEJGSG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案相比，EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼)在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER1050及FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较一代EGFR-TKIs(吉非替尼/厄洛替尼)明显延长患者PFS和OS。

    因此，NPMA先后批准吉非替尼(2011年2月22日)、埃克替尼(2014年11月13日)、阿法替尼(2017年2月27日)、厄洛替尼(2017年5月22日)、达克替尼(2019年5月15日)和奥希替尼(2019年8月31日)用于一线治疗EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者。奥希替尼还可以一线治疗EGFRT790M基因突变的晚期NSCLC患者。

（2）维持治疗：

    SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者维持治疗的疗效，结果显示，EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。EGFR基因突变状态与疗效关系的回顾性研究也进一步证实，EGFR基因敏感突变患者EGFR-TKIs维持治疗后PFS延长。

    因此，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。

（3）二线和(或)三线治疗：

    BR21和INTEREST研究结果确立了EGFR-TKIs厄洛替尼和吉非替尼在晚期NSCLC二线和(或)三线治疗中的地位。ICOGEN研究将埃克替尼与吉非替尼进行头对头比较，结果显示，埃克替尼组患者PFS及OS均非劣效于吉非替尼组，但是埃克替尼组的药物相关毒副反应更低。亚组分析结果显示，埃克替尼或吉非替尼对于EGFR基因敏感突变患者的PFS和OS显著优于野生型患者。

    因此EGFR基因敏感突变的患者，如果一线、二线和维持治疗时未应用EGFR-TKIs，二线和(或)三线治疗应优先应用EGFR-TKIs。

（4）第一代、第二代EGFR-TKIs耐药后治疗：

    EGFR-TKIs获得性耐药的机制复杂，包括EGFRT790M基因突变、MET基因扩增、PI3K基因突变、EGFR基因扩增以及转变为SCLC等，其中约50%的患者耐药是由于EGFRT790M基因突变引起的。但仍有一些患者的耐药机制尚不清楚，因此，有条件的患者在疾病进展时应再次进行肿瘤组织活检，并进行病理和相关的基因检测，以明确耐药的性质。

    2017年3月24日，CFDA批准奥希替尼治疗第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M基因突变的NSCLC患者。此外，国产多个三代EGFR-TKI在第一代、第二代EGFR-TKI耐药后EGFRT790M阳性的NSCLC治疗中也显示出良好的疗效。

    APOLLO研究的最新数据显示，阿美替尼治疗第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展的EGFRT790M阳性的NSCLC，总体人群客观有效率(objectiveresponserate,ORR)达68.9%，中位PFS达12.3个月，且安全性良好。

    2020年3月18日，NMPA批准阿美替尼用于既往经EGFR-TKI治疗进展且EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者[49,50]。

    2019年12月17日，NMPA受理了伏美替尼的上市申请并纳入了优先审评。伏美替尼用于经第一代或第二代EGFR-TKI治疗后EGFRT790M突变阳性的晚期NSCLC患者，总体人群的ORR达74.1%，中位PFS为9.6个月，且安全性良好。

    无EGFRT790M基因突变、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。

2．ALK-TKIs

    ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%。

    中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为3%～11%。

（1）一线治疗：

    克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001、PROFILE1005、PROFILE1007、PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性[56,57,58,59,60]。

    2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和ALESIA研究结果显示，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克唑替尼。

    2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼一线治疗ALK融合基因阳性的晚期NSCLC。ALTA-1L研究显示，与克唑替尼相比，布加替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内2年无进展生存率也显著提高。

    2020年5月22日，美国FDA批准布加替尼用于ALK融合基因阳性患者的一线治疗，但中国尚未上市。

（2）二线治疗：

    ASCEND-2和ASCEND-5研究显示，克唑替尼耐药后，第二代ALK-TKI塞瑞替尼治疗的PFS分别为5.7和5.4个月，ALUR、NP28673和NP28761研究结果显示，克唑替尼耐药后，接受阿来替尼治疗患者的PFS为8.3～9.6个月。

    2018年5月31日和2018年8月15日，CFDA分别批准塞瑞替尼和阿来替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。对于一线接受阿来替尼治疗失败、病情快速进展者可更换化疗；病情缓慢进展或局部进展者，可继续阿来替尼联合局部治疗或更换为化疗。布加替尼的Ⅱ期临床研究(NCT02094573)将克唑替尼耐药后的患者分为A、B两组，A组布加替尼90mg,1次/d；B组连续7d布加替尼90mg后，增至180mg，1次/d；A组ORR达45%，B组达54%；A组中位PFS为9.2个月(95% CI为7.4～15.6)，B组为15.6个月(95% CI为11.1～未达到)；基线伴脑转移患者的颅内病灶ORR为A组为42%，B组为67%。

    2017年4月28日，美国FDA批准布加替尼用于克唑替尼耐药后ALK融合基因阳性NSCLC患者的二线治疗，但布加替尼在中国尚未上市。如果一线应用阿来替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗，同时应尽可能再次取样本进行基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。劳拉替尼的Ⅱ期临床研究(NCT01970865)显示，劳拉替尼作为一线治疗的ORR为90%；作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗的ORR为69.5%；作为2～3种ALK-TKI及系统化疗均耐药患者后线治疗的ORR依然为38.7%。

    2018年11月2日，美国FDA批准了劳拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。恩莎替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC克唑替尼耐药后的Ⅱ期临床研究结果ORR为52%，颅内病灶ORR为70%，中位PFS达9.6个月(95%CI为7.4～11.6)。

2020年11月19日，NMPA批准了恩莎替尼用于治疗此前接受过克唑替尼治疗后进展的，或对克唑替尼不耐受的ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请。

3．ROS1-TKIs

    大约1%～2%的NSCLC患者具有ROS1融合基因。

    2017年9月23日，CFDA批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗。克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的ORR约为70%，PFS为15.9～19.3个月。

    2019年8月23日，美国FDA批准恩曲替尼用于ROS1融合基因阳性晚期NSCLC的治疗，但中国尚未上市。恩曲替尼在ROS1融合基因阳性患者的治疗中取得了突破性进展，ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-23项临床研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中，恩曲替尼治疗后ORR为77.0%，中位PFS为19.0个月，中位缓解持续时间为24.6个月，颅内客观反应率为55.0%。

4.其他靶点研究进展

    此外，针对NTRK融合基因、KRASG12C突变、MET基因扩增或14号外显子跳跃性突变、RET融合基因、HER-2基因突变和BRAFV600E基因突变等靶点治疗的多个靶向药物研究正在进行中。

（1）Met

     Met14 外显子突变作为肺癌的原发驱动基因，在肺癌中的发生率大约 3%；Met 扩增是其他驱动基因的获得性耐药机制之一。关于Met 抑制剂的开发，过去进展相对较慢，而且在大分子抗体药物的尝试多以失败告终，目前最有希望的领域集中在小分子药物。2017 年以来，savolitiinib、crizotinib、capmatinib、tepotinib 相继被 FDA 授予突破性疗法认证，用于 Met exon14 突变的非小细胞肺癌患者。

（2）RET

     RET 融合基因在 NSCLC 患者的发生率约为 1%-2%，常见的融合类型有 KIF5B 和 CCDC6。目前针对 RET 融合的靶向药物，均为多激酶抑制剂，例如 cabozantinib、candetanib、lenvatinib、ponatinib、 sunitinib、alectinib、sorafenib 等。但多激酶抑制剂的治疗效果不甚理想，分析原因可能是由于多激酶抑制剂带来的脱靶效应等等，亟待寻找特异性的 RET 抑制剂，目前进展较快的特异性 RET 抑制剂有RXDX-105、LOXO-292、BLU-667，其中 BLU667、LOXO-292 由于出色的临床数据获得 FDA 突破性疗法认证。

（3）BRAF

    BRAF 基因突变在 NSCLC 突变发生率为 1%-4%，多见于女性、腺癌患者。Vemurafenib 和 dabrafenib 都是针对 BRAF 基因突变的特异性抑制剂，其中 dabrafenib+trametinib 被 NCCN 推荐用于 BRAFV600E 突变的 NSCLC 患者的一线治疗方案。

（4）HER2

    HER2 突变在 NSCLC 患者中的发生率约为 2%-4%，多见于女性、非吸烟、腺癌患者。目前针对 HER2 的靶向药物多为多靶点抑制剂，例如 afatinib、dacomitinib 等小分子抑制剂，以及 trastuzumab等单克隆抗体，但大都疗效欠佳，临床有效率偏低，T-DM1、吡咯替尼、poziotinib 是未来有希望成为 NSCLC 患者 HER2 突变的首选靶向药物。

（5）NTRK

    肺癌中 NTRK 融合的发生率较低，只占 0.1%左右，但 NTRK 融合在其它很多癌症中都有发现，特别是在一些罕见癌症中，个别 NTRK 基因融合的发生率可达 90%以上。2018 年 11 月 27 日，FDA加速批准泛癌种靶向药 larotrectinib 上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这是一款针对特异性基因突变而不是特定癌症的药物。第一代 NTRK 抑制剂larotrectinib 治疗一段时间后也会出现耐药，常见的耐药突变是 NTRK1 G595R 及 NTRK1 G667S 突变。LOXO-195 是第二代 NTRK 靶向药，可以抑制部分 NTRK 耐药突变，目前处于 I-II 期临床试验阶段。

（6）KRAS

    相比于 EGFR、ALK 突变常见于不吸烟的肺癌患者，KRAS 突变常见于吸烟患者。在 15%-25%的 NSCLC 中发现 KRAS 突变， 其中白人比亚洲人突变率更高，分别为 25%-50%和 5%-15%。由于KRAS 蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，新药开发难度较大，因此目前仍没有直接针对 KRAS 这一靶点的药物，目前的治疗策略主要是抑制 KRAS 的下游通路等。2019 年 ASCO 年会安进的 KRAS G12C 抑制剂公布最新临床结果，由此成为首款进入临床阶段的 KRAS G12C 抑制剂，在其I期临床试验中展现出不错的效果。

5. 各靶点已上市小分子靶向药物

    2020年3月18日，国产第一个EGFR-TKI第三代抑制剂，江苏豪森的创新药-阿美替尼是用于治疗使用一、二代EGFR肺癌靶向药（易瑞沙、特罗凯、阿法替尼等）治疗后出现耐药，而且基因检测发现耐药的原因是T790M基因突变的这一类晚期肺癌病人。

    阿美替尼获批的适应证是：既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

国际上第一个EGFR-TKI第三代抑制剂是阿斯利康研发的AZD9291即奥希替尼-泰瑞沙。

表10：肺癌的小分子靶向药概览

资料来源：NMPA，艾力斯公司官网，弗若斯特沙利文分析（截至2020年8月14日）

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（八）免疫治疗

    免疫检查点抑制剂改变了Ⅳ期NSCLC的治疗格局，多个PD-1/PD-L1抑制剂获批用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线、二线治疗。

     PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗等，PD-L1抑制剂包括阿特珠单抗(Atezolizumab)和徳瓦鲁单抗(Durvalumab)等。

（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：

     2016年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1肿瘤细胞阳性比例分数(tumorproportionscore,TPS)≥50%、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。KEYNOTE-024研究是第1个头对头比较免疫检查点抑制剂与化疗一线治疗PD-L1≥50%且EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验，结果显示，接受帕博利珠单抗单药治疗患者的PFS和OS明显优于标准含铂两药方案化疗患者。

    2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1TPS≥1%、且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。KEYNOTE-042研究将入组标准进一步扩大至PD-L1TPS≥1%人群，研究结果显示，帕博利珠单抗单药的PFS和OS明显优于标准含铂两药方案化疗[75]。

（2）NSCLC的一线免疫联合治疗：

   KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果显示，无论是非鳞NSCLC还是鳞状NSCLC，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组均获益，且与PD-L1表达无关。

    2019年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂方案化疗用于EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC的一线治疗。

    2019年11月25日NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白结合型)和卡铂方案化疗用于转移性鳞状NSCLC的一线治疗。卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗和信迪利单抗分别与含铂化疗方案联合一线用于局部晚期或转移性NSCLC对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究均得到了阳性结果。

2020年6月19日，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂，用于EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞NSCLC的一线治疗。

    NMPA在2020年4月21日正式受理了替雷利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇(白蛋白结合型)和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请；在2020年6月19日正式受理了替雷利珠单抗联合培美曲塞和铂类，用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请。

    NMPA于2020年4月24日正式受理了信迪利单抗联合培美曲塞和铂类用于一线治疗晚期非鳞NSCLC的新适应证上市申请，于2020年8月12日正式受理了信迪利单抗联合吉西他滨和铂类，用于一线治疗晚期鳞状NSCLC的新适应证上市申请。

    在晚期NSCLC一线免疫治疗中，PD-L1抑制剂阿特珠单抗也显示出良好的疗效。2018年12月6日，美国FDA基于IMpowerl50研究结果，批准阿特珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇＋卡铂用于EGFR基因敏感突变阴性及ALK融合基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗，但该适应证尚未获得NMPA批准。

（3）NSCLC的二线免疫治疗：

    对于免疫检査点抑制剂在晚期NSCLC二线治疗中的应用，CheckMate017和CheckMate057研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞NSCLC，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的OS。美国FDA于2015年3月4日批准纳武利尤单抗单药用于既往含铂方案化疗后进展的转移性肺鳞癌的治疗，于2015年10月9日批准纳武利尤单抗用于既往含铂方案化疗后进展的转移性非鳞NSCLC的治疗。

    CheckMate078研究结果显示，与多西他赛相比，纳武利尤单抗二线治疗中国晚期NSCLC患者的OS和ORR显著提高。2018年6月15日，CFDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。

    KEYNOTE-001研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗既往治疗失败的晚期NSCLC具有良好的疗效。2015年10月2日，美国FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗含铂方案化疗后进展且PD-L1表达阳性(PD-L1TPS≥1%)的转移性NSCLC患者。

    OAK研究结果显示，与多西他赛比较，阿特珠单抗二线治疗晚期NSCLC患者的中位OS显著延长[83]。基于OAK研究结果，2016年10月18日，美国FDA批准阿特珠单抗单药用于晚期NSCLC患者的二线治疗。但目前帕博利珠单抗和阿特珠单抗在中国尚无晚期NSCLC二线治疗的适应证。

    另外，多项中国原研PD-1/PD-L1抑制剂在晚期NSCLC患者一线和二线治疗的临床试验正在进行中。

（4）广泛期SCLC的免疫治疗：

    免疫治疗在广泛期SCLC一线治疗中取得了突破性的进展。IMpower133研究结果显示，与卡铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC比较，联合阿特珠单抗后，患者的中位PFS和OS显著延长。2019年3月18日，美国FDA批准阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者的一线治疗。2020年2月13日，NMPA基于上述研究结果，批准阿特珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期SCLC患者的一线治疗。

    CASPIAN研究结果显示，与传统化疗(依托泊苷＋铂类)一线治疗SCLC相比，徳瓦鲁单抗联合化疗延长了中位OS[85]。基于此项研究，2020年3月30日，美国FDA批准徳瓦鲁单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC的一线治疗适应证。徳瓦鲁单抗已在中国上市，但尚无广泛期SCLC治疗的适应证。

    免疫治疗在广泛期SCLC的二、三线治疗领域也进行了一些探索。基于CheckMate032研究，2018年8月17日美国FDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC。

基于KEYNOTE028/158研究汇总分析的结果，2019年6月17日美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC。目前，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在中国尚无SCLC后线治疗的适应证。

（5）免疫治疗中应注意的问题：

    帕博利珠单抗的推荐给药方案为200mg固定剂量，静脉输注>30min，每3周给药1次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。

    纳武利尤单抗推荐给药剂量为3mg/kg，静脉注射，持续60min，每2周给药1次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

    卡瑞利珠单抗推荐给药剂量为200mg/次，静脉注射，持续约30～60min，每2周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

     阿特珠单抗推荐给药剂量为1200mg/次，静脉输注>30min，每3周给药1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

    患者在接受免疫治疗时可能出现免疫相关不良反应，这些不良反应的发生率和严重程度总体低于常规化疗，但有时不良反应比较危重，如免疫相关的肺毒性、心脏毒性和肝脏毒性等。所以使用免疫检查点抑制剂全程治疗过程中都应注意对免疫相关不良反应的管控，具体可参照癌症免疫治疗学会、欧洲肿瘤内科学会或美国临床肿瘤学联合美国国立综合癌症网络发布的相关指南。

    免疫治疗不断更新肺癌治疗的策略和理念，但同时也存在诸多挑战，如疗效标志物的选择、不同免疫检查点抑制剂药物的选择、治疗方案的选择、治疗时机和顺序的安排、假性进展和超进展的判断、不良反应的防控以及如何克服耐药等都需要不断探索和研究。

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(九)外科治疗

    Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。

    对于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者也可行手术治疗。

     单发性脑转移的患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予全脑放疗(wholebrainradiotherapy,WBRT)或立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery,SRS)治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变也可以考虑切除。

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(十)放射治疗

    Ⅳ期肺癌放射治疗主要包括姑息性放疗、预防性放疗和潜在根治性放疗等。适应证包括：化疗后的局部放疗(SCLC和NSCLC)；转移病灶的局部姑息性放疗[脑转移、骨转移和(或)肾上腺转移等]；化疗、靶向治疗或免疫治疗后进展的局部放疗；特别是出现寡转移的患者，可以进行原发病灶和(或)寡转移灶根治性放疗。

    姑息性放疗适用于对Ⅳ期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗，以减轻局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。预防性放疗适用于全身治疗有效的SCLC患者的全脑放疗，PCI可降低广泛期SCLC脑转移发生的风险。对于有广泛转移的Ⅳ期NSCLC患者，当患者全身治疗获益明显时，可以考虑采用SRS治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶，争取获得潜在根治效果。广泛期SCLC患者，远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗可以提高肿瘤控制率，延长患者生存期。

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(十一)支持和姑息治疗

    支持和姑息治疗其实是各种治疗已经失效的情况下的放弃治疗，目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量、提高抗肿瘤治疗的耐受性并延长生存期。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难和乏力等常见躯体症状，也应包括睡眠障碍和焦虑抑郁等心理问题。

    生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定量表EORTCQLQ-C30(V3.0)中文版进行整体评估，还可采用生命质量测定量表EORTCQLQ-LC13筛查和评估肺癌患者的常见症状。

肺癌主要特殊转移部位的治疗

（一）脑转移的治疗

      肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，约20%～65%的肺癌患者会发生脑部转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型[91,92,93]。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2个月。目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗以及分子靶向治疗等。

1. 手术治疗：

     手术切除可解除肿瘤对脑组织的压迫、降低颅内压，从而缓解患者症状，改善神经机能状态，提高生活质量，并为后续治疗创造条件，以延长患者生存期。尤其是占位效应明显、引起颅内压增高或梗阻性脑积水的单发NSCLC脑转移患者可以从手术治疗中获益。

    手术治疗适用于下列患者：颅内为孤立性病灶或相互靠近的多个病灶；病灶位置较表浅、位于非重要功能区；患者全身状态良好；肺部病灶控制良好，无其他远处转移灶。

2. 放射治疗：

    WBRT可以缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。虽然WBRT在一定程度上提高了肿瘤的局部控制率，治疗总有效率为60%～80%，但患者中位生存期仅为3～6个月。

    SRS具有定位精确、剂量集中以及损伤相对较小等优点，能够很好地保护周围正常组织，控制局部肿瘤进展，缓解神经系统症状，逐渐成为肺癌脑转移瘤的重要治疗手段。SRS适用于转移瘤直径<3cm、数目相对较少、位置较深以及全身情况差不适合手术的患者，可与WBRT联合应用。

3. 化疗：

    化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。以铂类药物为基础，联合培美曲塞、长春瑞滨等药物可给NSCLC脑转移患者带来生存获益[96,97,98,99]。替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可以在体内转化为有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC患者脑转移有较好的疗效，但目前相关报道多为Ⅱ期临床研究，尚需要大规模的Ⅲ期研究进一步证实。SCLC脑转移患者也可以从全身化疗中获益。

4. 分子靶向治疗：

    分子靶向药物为NSCLC脑转移患者提供了新的治疗选择。对于EGFR基因敏感突变的NSCLC脑转移患者，EGFR-TKIs治疗的客观缓解率较高。BRAIN研究结果显示，对于伴有脑转移的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，与局部放疗联合或不联合化疗比较，埃克替尼的颅内PFS显著延长。

    EGFR-TKIs联合WBRT治疗NSCLC脑转移患者具有一定疗效。第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼也显示出了良好的颅内转移病灶控制效果。EGFR基因敏感突变的NSCLC患者出现无症状脑转移时建议首选EGFR-TKIs治疗。

     对于ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者，ALK-TKIs治疗可使患者获益。与培美曲塞联合铂类药物化疗比较，克唑替尼对ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者的颅内转移瘤控制率更高。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。另外，阿来替尼、塞瑞替尼和恩莎替尼等第二代ALK-TKIs对颅内病灶也显示出良好的疗效。

（二）骨转移的治疗

     肺癌骨转移可引起骨痛、骨痛加剧或出现新的骨痛、病理性骨折(椎体或非椎体骨折)、椎体压缩或变形、脊髓压迫、骨放疗(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓压迫)、骨转移病灶进展(出现新发、多发骨转移或原有骨转移灶扩大)和高钙血症等骨相关事件(skeletalrelatedevents,SRE)的发生，严重影响患者的生活质量，预示患者生存期缩短，肺癌骨转移后患者的中位生存期仅6～10个月。

     肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、手术、放疗和双膦酸盐治疗。在控制原发疾病的同时，积极预防和治疗SRE尤为重要。合理的局部治疗可以更好地控制SRE，双膦酸盐可以预防和延缓SRE的发生。

1. 放射治疗：

     放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。放射治疗适用于有疼痛症状的全身各处骨转移灶，以缓解疼痛并恢复功能。出现椎体转移有脊髓压迫时首选放疗，姑息性放疗可用于脊柱或股骨等负重部位发生的骨转移的治疗[112]，治疗剂量通常为处方剂量10次，共30Gy，即3Gy/次。

2. 手术治疗：

    手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能，减少或避免运动系统功能受损或脊髓压迫症所引发的并发症，提高患者生活质量。对于诊断不明患者亦可通过手术获得骨转移病灶的组织学诊断。

3. 双膦酸盐治疗：

    双膦酸盐是治疗肺癌骨转移的基础用药，可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无双膦酸盐应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐治疗。第一代双膦酸盐药物(羟乙膦酸、氯膦酸)、第二代双膦酸盐药物(帕米膦酸)及第三代双膦酸盐药物(伊班膦酸钠、唑来磷酸)均能改善肺癌骨转移患者的疼痛，控制病情，预防骨转移并发症，提高患者生活质量。在应用双膦酸盐过程中，应密切关注其毒副作用。

IV肺癌生活质量的影响

     疼痛、呼吸困难和深静脉血栓是影响Ⅳ期肺癌患者生活质量的最常见原因。

（一）疼痛

1. 评估：

      患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法，有认知障碍的患者可用脸谱法。疼痛强度分为3度，即轻度、中度和重度疼痛。疼痛评估的内容还包括病因、性质、特点以及加重和缓解因素等，简明疼痛量表用于评估疼痛对患者日常生活的影响。

镇痛治疗前还要明确有无肿瘤急症所致的疼痛，以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括病理性骨折或先兆骨折、脑实质和硬脑膜或软脑膜转移癌所致的脑水肿和颅压增高、感染相关疾病、内脏梗阻或穿孔等。

2. 治疗：

      疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。WHO按阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。

      提倡多学科协作改进难治性疼痛的诊疗策略。重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端。

      患者及其亲属的宣教：应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量。要密切观察疗效和药物的副作用，随时与医务人员沟通，定期复诊。

（二）呼吸困难

     Ⅳ期肺癌患者约70%伴有呼吸困难，死亡前呼吸困难的发生率高达90%。

呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。呼吸困难的临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。

     应充分认识到Ⅳ期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗；慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素；上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等；胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。

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（三）深静脉血栓

    肿瘤相关静脉血栓栓塞症指恶性肿瘤患者合并静脉血栓栓塞症，发病率约为4%～20%。肿瘤患者的深静脉血栓发生率较非肿瘤患者高4～7倍，深静脉血栓是肿瘤的重要并发症之一，也是导致肿瘤患者死亡的原因之一。

     深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。血清D-二聚体、多普勒超声检查和CT或MRI有助于深静脉血栓的诊断。一旦确诊深静脉血栓，应立即进行风险评估，对于无抗凝治疗禁忌的患者应立即启动抗凝治疗，常用抗凝药物包括低分子肝素、普通肝素、华法林、磺达肝葵钠和利伐沙班；对于深静脉血栓伴有低血压或血流动力学不稳定且无高出血风险的患者，应该启动溶栓治疗；有抗凝及溶栓治疗禁忌证的患者，可考虑使用导管或手术取栓术等治疗方法。

    深静脉血栓可以使Ⅳ期肺癌患者的治疗复杂程度增加，导致化疗时间延误，抗凝或溶栓治疗等还会导致出血风险增加，因此对于符合治疗条件的、可以走动的高危肺癌患者进行预防急性静脉血栓栓塞治疗，可以在一定程度上改善预后。

相关总结

    癌症属于随着年龄增长不可避免的疾病，经过有的癌症可以治愈（如早期癌症的手术切除等），但绝大多数癌症是无法治愈的，现阶段化疗、放疗、小分子靶向药治疗、免疫疗法、抗血管生成药物治疗等各种治疗方法很大程度上是现有医疗科学能够提供的合理解决办法，对癌症患者生存期的延长仅能发挥些许作用。但癌症治疗费用昂贵（特别是免疫疗法），治疗方法效果有限，综合治疗价值存在争议，但从美国5年生存率超过67%来看，生活方式上多加注意和患癌高危人群通过针对性筛查早发现并对症治疗，对防癌抗癌还是有积极意义的。

    肺癌作为中国第一大致命癌症，相关研究和相关上市公司也非常值得研究。天枢玉衡的这一学习笔记不是任何患者或医生能够依赖的严谨的医学研究报告，也不是给投资者的咨询报告，不构成任何投资建议，特此提请读者注意。